¿Podría el CBN proteger un cerebro que envejece? Unos científicos descubren un nuevo mecanismo prometedor

A medida que la investigación sobre los cannabinoides y la salud cerebral se extiende más allá del THC y el CBD, una molécula mucho menos conocida está llamando la atención de los científicos. El cannabinol (CBN), un cannabinoide que se forma, entre otras cosas, cuando el THC envejece y se degrada, es objeto de estudios por su capacidad para proteger las células nerviosas frente a los mecanismos asociados al envejecimiento y a los trastornos neurológicos.

Un estudio de 2024 realizado por investigadores del Salk Institute for Biological Studies, publicado en Redox Biology, va más allá de la mera descripción de la actividad del CBN. El equipo analizó su estructura química, desarrolló cuatro nuevos compuestos derivados del CBN y evaluó su capacidad para proteger las células neuronales. Los resultados indican que la función mitocondrial y el estrés oxidativo constituyen dianas especialmente interesantes para el futuro desarrollo de fármacos.

Estos resultados son prometedores en la fase preclínica. Sin embargo, no demuestran que el CBN pueda prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurodegenerativas en el ser humano.

¿Por qué son importantes las mitocondrias para el cerebro envejecido?

En el centro de esta investigación se encuentran las mitocondrias, estructuras microscópicas encargadas de producir gran parte de la energía que necesitan las células para funcionar. Su eficacia puede deteriorarse con el envejecimiento, mientras que la disfunción mitocondrial se ha asociado a varios trastornos neurológicos.

Los investigadores se han centrado específicamente en la oxitosis/ferroptosis, una vía regulada de muerte celular en la que intervienen el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y las lesiones lipídicas. Este proceso suscita un creciente interés científico debido a su posible implicación en patologías como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y los traumatismos craneales.

Estudios previos realizados por estos mismos investigadores habían identificado el CBN como un potente inhibidor de la oxitosis/ferroptosis en modelos neuronales. Según el estudio, su acción protectora implica a las mitocondrias y parece producirse independientemente de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 clásicos.

Los investigadores han rediseñado la estructura del CBN para comprender sus efectos neuroprotectores

El equipo del Instituto Salk utilizó una estrategia de descubrimiento de fármacos basada en fragmentos, que consistía básicamente en descomponer la estructura molecular del CBN en diferentes componentes para determinar cuáles eran importantes para su actividad.

Sus experimentos permitieron identificar una parte central que contiene grupos funcionales antioxidantes como elemento esencial. La combinación de esta estructura con otros componentes químicos aumentó considerablemente su poder protector en las pruebas celulares.

A partir de esta información, los investigadores han producido cuatro nuevos análogos del CBN, denominados CP1, CP2, CP3 y CP4. La modelización por ordenador sugirió que estos compuestos presentaban, en general, un peso molecular menor, una lipofilia reducida y una mayor solubilidad en agua que el CBN. También se predijo que estos cuatro compuestos atravesarían la barrera hematoencefálica, un criterio esencial en el desarrollo de fármacos destinados a actuar sobre el sistema nervioso central.

Al ser expuestas a varios desencadenantes de la oxitosis/ferroptosis, las células neuronales tratadas con estos análogos mostraron fuertes respuestas protectoras. Frente a la toxicidad inducida por el RSL3, sus concentraciones eficaces fueron comparables a las del CBN, destacando el CP1 como el más potente de forma constante entre los cuatro candidatos.

Los análogos del CBN parecen limitar el daño oxidativo

El CBN y sus análogos redujeron el aumento de especies reactivas de oxígeno (ERO) mitocondriales y de la peroxidación lipídica, dos manifestaciones de daño oxidativo asociadas a la vía de muerte celular estudiada por los investigadores. El CP1 se comportó especialmente bien y, en algunos experimentos sobre la peroxidación lipídica, superó a la molécula madre, el CBN.

Los investigadores también observaron cambios en el metabolismo energético celular. El CBN y los cuatro análogos hicieron que las células neuronales dependieran proporcionalmente más de la fosforilación oxidativa mitocondrial para la producción de ATP. Cuando las células se exponían al RSL3, que alteraba gravemente la respiración mitocondrial, el tratamiento con CBN o CP1 contribuyó a mantener la respiración en niveles más cercanos a los observados con los compuestos por sí solos.

En conjunto, estas observaciones respaldan la hipótesis de que la modulación mitocondrial podría contribuir a los efectos neuroprotectores de estos compuestos.

El CP1 también ha dado resultados alentadores en moscas de la fruta

A continuación, los investigadores pasaron de las células en cultivo a un modelo de organismo vivo, utilizando Drosophila melanogaster, o moscas de la fruta, sometidas a un traumatismo craneal leve.

Tras la lesión, el CBN aumentó la esperanza de vida media en aproximadamente 2,5 días, es decir, un 9,4 %, en comparación con los controles no tratados, mientras que el CP1 provocó un aumento de aproximadamente 3,2 días, es decir, un 11,9 %. Ambos resultados fueron estadísticamente significativos en el contexto del experimento.

El CP1 destacó especialmente, ya que obtuvo mejores resultados que el CBN en el modelo de la mosca, aunque ambos compuestos produjeron resultados relativamente similares en las pruebas celulares. Los investigadores sugieren que las diferencias en la absorción, la distribución o el metabolismo podrían contribuir a explicar este resultado.

No obstante, las moscas de la fruta constituyen un modelo experimental preliminar. Su farmacocinética difiere considerablemente de la de los seres humanos, y los investigadores precisan explícitamente que estos compuestos aún deben ser validados en mamíferos.

Una pista intrigante, pero hasta la fecha no hay pruebas de que el CBN prevenga la demencia

Este estudio viene, por tanto, a enriquecer un campo emergente, el de la neuroprotección cannabinoide, más que establecer un nuevo tratamiento para el envejecimiento cerebral.

Su interés radica, en parte, en demostrar cómo un cannabinoide natural puede servir de modelo molecular para compuestos totalmente nuevos. En lugar de considerar el CBN en sí mismo como un fin en sí mismo, los investigadores utilizan su estructura para identificar características químicas que, a la larga, podrían contribuir al desarrollo de fármacos dirigidos contra el estrés oxidativo, la ferroptosis y la disfunción mitocondrial.

Por el momento, esta posibilidad se encuentra estrictamente en fase preclínica. Los propios autores abogan por la realización de estudios farmacocinéticos y de eficacia adicionales, en particular sobre el CP1, en modelos de mamíferos.