Un nuevo estudio sugiere que un enfoque combinado podría ofrecer los beneficios del tratamiento con THC en la enfermedad de Alzheimer con menos efectos secundarios negativos.
Investigadores de la Universidad de Texas en San Antonio combinaron un extracto de THC en dosis bajas con el fármaco antiinflamatorio selectivo celecoxib. Sus hallazgos, publicados en Aging and Disease, muestran que esta combinación, utilizada en ratones, mejoró la función cognitiva y redujo la patología cerebral relacionada con la enfermedad de Alzheimer.
El papel de la inflamación
El autor principal, el doctor Chu Chen, profesor del Departamento de Fisiología Celular e Integrativa, empezó a estudiar los efectos del THC sobre el aprendizaje y la memoria hace más de una década.
En un estudio de 2013, su laboratorio descubrió un factor molecular clave, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima conocida por su papel en la inflamación y el dolor.
Normalmente se expresa en niveles bajos en el cerebro, pero se activa en caso de lesión, infección o enfermedad.
La COX-2 también interviene en la plasticidad sináptica, sobre todo en la potenciación a largo plazo, un proceso celular esencial para el aprendizaje y la memoria.
«Cuando se administra THC, aumenta inesperadamente la COX-2 en el cerebro. Este aumento está estrechamente relacionado con los trastornos del aprendizaje y la memoria», explica Chen.
Ensayos clínicos anteriores en los que se utilizaron altas dosis de inhibidores de la COX-2 para la enfermedad de Alzheimer no lograron demostrar beneficios cognitivos y además produjeron efectos secundarios cardiovasculares perjudiciales.
Mismo receptor, resultados opuestos
Los endocannabinoides actúan sobre los mismos receptores cannabinoides que el THC externo, pero a menudo ejercen efectos opuestos o reguladores.
Entre ellos, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) es un endocannabinoide clave que activa vías de señalización que conducen a una reducción de la actividad de la COX-2 y a una disminución de la neuroinflamación.
Este descubrimiento llevó a Chen a preguntarse si los efectos proinflamatorios del THC podrían bloquearse preservando sus acciones beneficiosas.
Fármaco combinado en modelos de la enfermedad de Alzheimer
El equipo de Chen optó por añadir celecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2 ampliamente recetado para la artritis y el dolor. Los investigadores utilizaron dosis muy bajas, muy inferiores a las asociadas con riesgo cardiovascular en ensayos previos sobre el Alzheimer.
Los investigadores probaron dosis bajas de THC solo y en combinación con celecoxib en modelos de ratón beta-amiloide y tau de la enfermedad de Alzheimer. Las placas beta-amiloides y los ovillos tau son las principales características de la enfermedad de Alzheimer.
Administraron 3 mg/kg de THC y 1 mg/kg de celecoxib al día a ratones, lo que en humanos equivale a 18 mg de THC y 6 mg de celecoxib al día para una persona de 75 kg de peso.
El tratamiento se inició antes de la aparición de los síntomas de memoria para centrarse en el efecto de la combinación en la prevención o el retraso de la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Las dosis orales se administraron una vez al día durante 30 días.
Los resultados fueron consistentes en los modelos beta-amiloide y tau. Aunque las dosis bajas de THC por sí solas mejoraron el rendimiento cognitivo y redujeron algunos marcadores patológicos, también aumentaron la señalización inflamatoria.
En cambio, la combinación de THC y celecoxib produjo mejores resultados, entre ellos una mejora del rendimiento del aprendizaje y la memoria, una reducción de la patología beta-amiloide y tau, y una disminución de los marcadores de neuroinflamación.
La secuenciación unicelular del ARN reveló que los genes implicados en la función sináptica, la inflamación y el riesgo de enfermedad de Alzheimer recuperaron un perfil más saludable tras el tratamiento.
«Lo que realmente importaba era el comportamiento», afirmó Chen.
«Si la cognición no mejora, el tratamiento no importa. Y ahí es donde la combinación funcionó claramente mejor que THC solo.»
Ensayos clínicos más rápidos
El THC está disponible actualmente en forma sintética para tratar las náuseas relacionadas con la quimioterapia y la pérdida de apetito en pacientes con cáncer y VIH, y el celecoxib se receta desde hace décadas para la artritis y otros dolores.
Ambos fármacos ya han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en humanos, lo que sugiere una posible aceleración de los ensayos clínicos, según los investigadores.
«Si se desarrolla un nuevo compuesto, pueden pasar entre 10 y 20 años antes de que esté disponible para los pacientes», explica Chen. «En este caso, ambos fármacos ya están aprobados. Eso nos da una ventaja real»
Los futuros estudios de Chen determinarán si la combinación de fármacos puede ralentizar la progresión de la enfermedad o revertir los déficits tras la aparición de los síntomas.
Incluso prevenir o retrasar unos años la aparición del Alzheimer podría tener un profundo impacto en los pacientes, las familias y los sistemas sanitarios.
«Este trabajo ha llevado muchos años», añadió Chen.
«Pero ahora estamos en un punto en el que los descubrimientos fundamentales en neurociencia apuntan a algo que realmente podría trasladarse a la clínica»
