Científicos holandeses resuelven el misterio del origen del THC, el CBD y el CBC

Durante décadas, los científicos han sabido cómo el cannabis produce sus principales cannabinoides, pero no han sabido por qué estas moléculas existen en su forma actual.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad y Centro de Investigación de Wageningen (WUR) arroja ahora luz sobre los orígenes evolutivos del THC, el CBD y el CBC, revelando que estos compuestos son el resultado de un largo proceso de ensayo, error y especialización enzimática.

Publicada en el Plant Biotechnology Journal, esta investigación combina la biología evolutiva, la genética molecular y la biotecnología para rastrear experimentalmente cómo el cannabis desarrolló su perfil químico único.

De una enzima flexible a sintasas cannabinoides especializadas

En el Cannabis sativa moderno, la producción de THC, CBD y CBC depende de enzimas altamente especializadas llamadas cannabinoides oxidociclasas. Cada enzima convierte la misma molécula precursora, ácido cannabigerólico (CBGA), en un ácido cannabinoide diferente, que luego puede convertirse en su forma neutra mediante calor.

Sin embargo, según el equipo de la WUR, esta precisión es un desarrollo evolutivo relativamente reciente. Al reconstruir antiguas enzimas que existían hace millones de años, los investigadores demostraron que las primeras enzimas productoras de cannabinoides eran versátiles: podían generar varios cannabinoides a la vez.

«Sólo después de la duplicación genética empezaron a especializarse las enzimas», explica Robin van Velzen, uno de los autores del estudio. En términos evolutivos, el cannabis ha pasado de ser una enzima «navaja suiza» a un conjunto de herramientas moleculares finamente afinadas.

Resucitar enzimas extinguidas en el laboratorio

Para llegar a estas conclusiones, los investigadores utilizaron un método llamado reconstrucción de secuencias ancestrales. Comparando el ADN de plantas modernas de Cannabis y de sus parientes cercanos como el lúpulo, calcularon cómo eran probablemente las enzimas ancestrales. A continuación, recrearon estas enzimas extinguidas y las expresaron en células de levadura para realizar pruebas.

Los resultados fueron sorprendentes. La primera enzima reconstruida capaz de metabolizar CBGA producía simultáneamente THCA, CBDA y CBCA. Pasos evolutivos posteriores redujeron esta actividad, dando lugar finalmente a las actuales THCA sintasa y CBDA sintasa, altamente selectivas.

Por encima de todo, el estudio proporciona la primera evidencia experimental de que la biosíntesis de cannabinoides surgió dentro del propio linaje del Cannabis, en lugar de haber sido heredada tal cual de un antepasado vegetal lejano.

Por qué el CBC podría ser de especial importancia

Entre los descubrimientos destaca especialmente el CBC. Los investigadores han identificado una variante ancestral de la enzima que produce preferentemente CBCA, el precursor ácido del CBC. Esto es notable porque ninguna variedad conocida de cannabis produce de forma natural altos niveles de CBC, a pesar del creciente interés por sus potenciales propiedades antiinflamatorias y analgésicas.

«Actualmente no existen plantas de cannabis con altos niveles de CBC», explica van Velzen. «Introducir esta enzima en una planta podría conducir a la creación de cultivares medicinales innovadores»

Esta observación refuerza la idea de que la CBC puede haber sido uno de los primeros cannabinoides producidos por los ancestros del cannabis, antes de que las presiones evolutivas favorecieran THC y CBD.

Implicaciones para la biotecnología y el cannabis medicinal

Más allá de los conocimientos evolutivos, el estudio tiene implicaciones directas para la producción biotecnológica de cannabinoides. Se descubrió que las enzimas ancestrales reconstituidas eran más fáciles de expresar en microorganismos que las enzimas modernas, una ventaja clave para la fabricación de cannabinoides por fermentación.

A medida que crece el interés farmacéutico por los cannabinoides, la producción microbiana se presenta a menudo como una alternativa evolutiva al cultivo. Sin embargo, la baja eficiencia de las enzimas sigue siendo un obstáculo. Según los autores, las enzimas ancestrales podrían proporcionar un punto de partida más sólido para las aplicaciones industriales.

«Lo que antes era evolutivamente «inacabado» ahora está demostrando ser muy útil», señala van Velzen, destacando cómo la biología antigua puede inspirar la innovación moderna.

Una imagen más clara de la evolución del cannabis

En general, esta investigación replantea los cannabinoides no como rasgos fijos, sino como el resultado de la experimentación evolutiva. El THC, CBD y CBC son supervivientes de un paisaje químico mucho más amplio, moldeado por la duplicación de genes, la mutación y la selección natural.

Para la ciencia del cannabis, este estudio viene a colmar una antigua laguna en la comprensión de la formación de los compuestos característicos de la planta, al tiempo que abre nuevas vías para el cultivo, la biotecnología y la investigación médica.