Un nuevo estudio publicado en Communications Biology pone de relieve el papel del receptor cannabinoide CB2 en el cáncer de mama.
En lugar de limitarse a intentar destruir las células tumorales, los investigadores han descubierto que una modificación temporal de la señalización del receptor CB2 podría orientar a las células cancerosas hacia un estado más diferenciado y menos plástico, lo que podría reducir su capacidad para invadir los tejidos, regenerarse y formar metástasis.
Estos resultados siguen siendo, por el momento, preclínicos y proceden principalmente de organoides tumorales tridimensionales y de experimentos con ratones, complementados con experimentos adicionales en los que se utilizaron organoides derivados de tumores mamarios humanos.
Actuar sobre la capacidad del cáncer para cambiar de identidad
Uno de los obstáculos para el tratamiento del cáncer es la plasticidad celular: las células tumorales pueden modificar su estado biológico, en particular adquiriendo características propias de las células madre asociadas a la resistencia y a la progresión metastásica. Los investigadores trataron de determinar si el sistema endocannabinoide, y en particular el receptor CB2, podía influir en este proceso.
Sus experimentos se centraron en organoides de tumores mamarios expuestos durante cuatro días a una concentración muy baja (10 nanomolar) de THC, seguida de un periodo sin cannabinoides.
En lugar de producir el efecto citotóxico asociado a concentraciones mucho más elevadas, esta breve exposición provocó cambios persistentes. Los organoides evolucionaron hacia un fenotipo de tipo luminal y presentaron una menor migración colectiva, menos propiedades de tipo celular madre y una capacidad de autorrenovación reducida. Los experimentos preliminares realizados con organoides de cáncer de mama procedentes de pacientes han producido cambios fenotípicos comparables.
La distinción es importante: la estrategia propuesta no consiste principalmente en destruir las células cancerosas mediante cannabinoides. Se trata más bien de limitar su capacidad para pasar de un estado celular a otro.
El CB2 parece ser el receptor cannabinoide clave
Los experimentos sugieren que el CB2, más que el CB1, el receptor más estrechamente asociado a los efectos psicotrópicos del cannabis, desempeña un papel fundamental.
Los investigadores han probado varios compuestos cannabinoides y ligandos sintéticos. En particular, el SR2, un agonista inverso dirigido al CB2, reprodujo los principales efectos observados con el THC, entre ellos una reducción de la migración y la autorrenovación. Los resultados sugieren que alterar la señalización básica del receptor podría ser más importante que simplemente activarlo.
Las modificaciones celulares también resultaron ser excepcionalmente duraderas. Tras el trasplante en ratones de organoides pretratados con THC, estos presentaron una capacidad reducida para iniciar tumores y un crecimiento tumoral más lento. En otro experimento con ratones, las células pretratadas generaron un número notablemente menor de micro y macrometástasis pulmonares.
El estudio establece una relación entre esta persistencia y la remodelación transcripcional y epigenética, lo que sugiere que una modulación temporal del CB2R podría dejar una huella biológica más duradera en la identidad de las células tumorales.
Una posible relación con el tamoxifeno
Otro resultado potencialmente significativo se refiere al tamoxifeno, un tratamiento endocrino estándar para el cáncer de mama hormonosensible.
La modulación del CB2 aumentó la señalización de los receptores de estrógenos e indujo a los organoides a un estado que parecía más receptivo a la terapia endocrina. Cuando los investigadores expusieron primero los organoides al THC o al SR2 y, a continuación, les administraron tamoxifeno, la sensibilidad al fármaco aumentó en varias de las concentraciones analizadas. La formación de colonias resistentes también se redujo en comparación con el tratamiento solo con tamoxifeno.
Los experimentos realizados con organoides tumorales procedentes de pacientes también pusieron de manifiesto una reducción de la motilidad y la capacidad de autorrenovación tras este enfoque secuencial, lo que constituye un primer indicio de que este fenómeno no se limita a un único modelo murino de cáncer.
Una biología prometedora, pero no un tratamiento contra el cáncer a base de cannabis
Estos resultados abren una línea de investigación intrigante en torno al receptor CB2 y el cáncer de mama, pero la brecha entre estos experimentos y un tratamiento destinado a los pacientes sigue siendo considerable.
Es fundamental señalar que los investigadores describen una estabilización progresiva hacia un estado de tipo luminal, y no una transformación completa de las células malignas en células normales diferenciadas. Sugieren que modificaciones relativamente menores en la señalización del CB2R pueden desencadenar cambios más amplios y que se retroalimentan en el comportamiento tumoral.
Por el momento, este trabajo ofrece una hipótesis mecánica más que una prueba clínica de que el consumo de cannabis o de THC pueda prevenir o tratar el cáncer de mama. Será necesario realizar más investigaciones para determinar si la actuación sobre el CB2R puede trasladarse de forma segura y eficaz a tratamientos destinados a los seres humanos.
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